从呋喹替尼（爱优特）看中国创新药出海
在全球化的经济浪潮中，国内创新药企正站在一个新的历史起点上。面对国际市场的巨大潜力和激烈竞争，这些企业必须制定明智的出海战略，把握机遇。IDC2024大会上和记黄埔执行副总裁吴振平总分享了呋喹替尼的出海之路，本文也借此机会加以学习总结，旨在为国内药企的出海提供参考，希望它们在全球医药市场中稳健前行。
呋喹替尼的海外成功获批并上市，得益于多方面的有利条件，也是其在全球市场的拓展的坚实基础。
早期临床数据是药物出海的基石。呋喹替尼在海外市场的获批，尤其是在美国，主要得益于其在关键的临床试验中展现出的显著疗效和良好的安全性。呋喹替尼在FRESCO-2国际多中心临床试验中，与安慰剂相比，显著延长了总生存期和无进展生存期（中位OS为7.4个月，而安慰剂组为4.8个月，显示出患者死亡风险下降34%），同时表现出良好的耐受性和安全性，未发现新的安全性信号。此外，作为一种高选择性的血管内皮生长因子受体抑制剂，呋喹替尼针对全部三种VEGF受体的抑制作用，可能有助于减少脱靶毒性。呋喹替尼的快速市场接受度和纳入NCCN指南作为推荐治疗方案，进一步证明了其作为突破性治疗选择的潜力和重要性。
结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率均居高位的癌症类型，尤其在美国，结直肠癌患者占全球的十分之一，显示出对该疾病的治疗需求巨大。呋喹替尼作为美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体激酶的高选择性抑制剂，填补了长期以来在该领域内的治疗空白，满足了迫切的临床需求。
和黄医药对FDA的审评标准和要求有深刻的理解，这体现在呋喹替尼的临床试验设计和执行上。例如，在开展FRESCO-2研究前，和黄医药还在美国开展了一项1b的试验，入组了100多位治疗进展不同的欧美患者，这显示了公司对于临床试验人群多样性的重视，符合FDA近年来的趋势和要求。此外，呋喹替尼的生产质量可控，顺利通过了FDA的现场核查，这是获得批准的关键环节之一。
呋喹替尼的出海战略还包括与武田制药的合作，这一战略合作伙伴关系降低了和黄医药的商业化风险，并提升了呋喹替尼的市场价值。武田制药获得全球独家许可，负责中国以外的呋喹替尼的开发、商业化和生产，这为和黄医药带来了3500万美元的里程碑付款，并有望随着在欧洲、日本等更多市场的注册进展带来更多的里程碑收入及海外销售分成。此外，呋喹替尼在美国的定价显著高于中国市场，这也反映了武田对呋喹替尼的信心，并有助于提升整体的价值。
呋喹替尼的出海提供了宝贵的经验，国际化之路还应有一些其他考量：
识别和评估目标市场的医疗需求至关重要。比如中国与欧美市场之间的医疗需求就存在显著差异。在中国与欧美市场，慢性疾病如心血管疾病、糖尿病和肿瘤的治疗需求都很巨大，但欧美地区对创新药物和个性化治疗方案有着高度关注，他们的医疗体系通常较为成熟，患者对新药的接受度较高，同时支付能力也较强，这为高价创新药物的市场推广提供了有利条件。
与国际药企合作可以加速药物的全球推广，但也要考虑合作的风险和成本。如果自身的财务资源、研发能力和技术专长有限，合作可能是一个更可行的选择，因为它可以提供额外的资金支持、技术共享和风险分担。但也要注意知识产权保护、控制权、风险管理、长期发展等因素带来的影响。复星医药通过与Intuitive Surgical的合作，成功将其创新药物引进美国市场。另一方面，华海药业则选择自主开发国际市场，采取通过在美国设立子公司直接控制市场的策略。
在不同人群中进行临床试验时，需要考虑剂量选择和药代动力学差异等。考虑不同人群（如种族、年龄、性别、肝肾功能状态）对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响，以及这些因素如何影响药物的有效性和安全性，呋喹替尼的临床试验中，通过群体药代动力学分析来优化剂量和给药频率。康泰生物在开发乙肝疫苗时也在全球多个国家进行了临床试验，确保了疫苗在不同种族和地理环境中的安全性和有效性。
通过比较现有治疗方法，可以确定新药的市场优势。泽布替尼是由百济神州开发的BTK抑制剂，用于治疗多种B细胞相关的血液肿瘤。在多项关键性临床试验中，如BGB-3111-206研究，与标准治疗（如伊布替尼）进行了比较，结果显示泽布替尼在治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者时，具有更高的客观缓解率（ORR）和更长的无进展生存期（PFS），成为首个在美国获得FDA批准的中国本土研发的抗癌新药。此外泽布替尼还获得了FDA的突破性疗法认定。
在全球市场中，确保药品的高品质是至关重要的。为此，企业必须建立和执行一套全面的质量管理体系，如ISO 9001或GMP，确保从原料采购到最终产品销售的每个环节都符合严格的质量标准。这不仅涉及到原料、生产环境、设备和人员操作的监控，还包括对生产过程中的每个细节进行精细化管理，如温度控制、湿度调节、交叉污染预防等。同时，辅料的选择对药品的质量和疗效同样至关重要，企业在选择辅料时必须确保其安全性、效能，并符合目标市场的法规要求，这可能涉及到对辅料供应商的严格筛选和定期评估。
为了在全球市场中获得认可，企业需要通过国际认证，如FDA或EMA的批准。这些认证不仅证明了药品的安全性和有效性，也是进入特定市场的前提条件。企业在申请这些认证时，需要准备详尽的文件资料，包括药品的研发数据、临床试验结果、生产流程和质量控制记录。此外，企业还需接受定期的第三方审计，这些审计不仅验证企业的质量管理体系是否有效执行，还可能涉及企业的社会责任和环境保护措施。
供应链的选择对于药品的生产和分销至关重要。企业可以选择单一来源的供应链，以确保原料的稳定性和质量控制的便捷性；也可以采用多重保障策略，以降低供应链中断的风险。
Last but not the least，全球专利布局的重要性不言而喻。通过进行专利自由操作（FTO）分析，企业能够识别和评估潜在的专利侵权风险，确保其产品在进入国际市场时不会触犯现有专利，从而保障自身的合法权益。同时，企业应积极申请专利保护，覆盖药品的关键方面，如化合物、制剂和使用方法等，以确保在全球范围内的知识产权优势和市场竞争力。此外，必要时通过许可协议或合作方式解决专利问题，也是确保创新药顺利出海的关键策略之一。
综上所述，国内创新药企在出海过程中需要综合考虑临床数据、市场需求、法规标准、财务规划等多个因素。通过成功案例的分析，企业可以更好地把握国际市场的机遇，并在未来的趋势中找到自己的定位。同时，企业还需要不断调整和优化其国际化战略，以应对不断变化的市场环境。通过这些努力，国内药企将能够在全球化的医药市场中稳健前行，实现可持续发展。
